On trouve des traces d'une colonie de commerçants suisses à Lyon dès le début du XVIème siècle. Lyon était alors redevenue, comme à l'époque romaine, l'un des grands carrefours du monde, où se rencontraient de nombreux marchands français avec ceux d'autres pays d'Europe, notamment des Italiens, des Allemands et des Suisses; ces derniers vendant surtout des textiles de Saint-Gall. Les traités militaires entre la France et les cantons suisses accordaient aux Suisses de nombreux avantages commerciaux et financiers et cela explique pourquoi, de tous les étrangers participant aux foires lyonnaises, seuls les marchands suisses étaient exempts de droits de douane.
Peu à peu, des Suisses se fixèrent à Lyon. Vers 1535, au moment de la naissance de l'industrie de la soie, une importante main-d'oeuvre fut attirée à Lyon. Parmi celle-ci se trouvaient de nombreux Suisses. A peu près à la même époque fut élaboré dans cette ville le premier livre illustré imprimé en France avec des bois et des caractères importés de Bâle: «Le Miroir de la Rédemption», et les imprimeurs lyonnais saluèrent alors avec satisfaction l'arrivée à Lyon des correcteurs Théodore Zwinger de Bâle et Henri Elmer de Glaris. En outre, il y eut du XVI au XVIIIème siècle, 65 entreprises suisses qui s'établirent sur la place de Lyon.
Plus tard, lorsque l'importance des foires diminua, les relations économiques entre Lyon et la Suisse devinrent moins étroites, pour s'affirmer à nouveau davantage à partir du début du XIXème siècle. Après 1930, le nombre de Suisses fixés à Lyon diminua légèrement, puis très fortement au cours de la dernière guerre mondiale. Aujourd'hui, relativement peu de Suisses s'établissent à Lyon. La très grande majorité possède la double nationalité franco-suisse.
C'est en 1816 que la Diète fédérale décida d'ouvrir un Consulat à Lyon, ville dont l'importance pour l'économie suisse devenait de plus en plus grande. En 1945, la liste des consuls ad honorem prit fin. Le Conseil fédéral créa alors à Lyon un Consulat général dirigé par des chefs de poste de carrière.